Зміст:
Харвоні Ледіпасвір Софосбувір 90 мг 400 мг N28 таблетки
Опишіть симптоми або потрібний препарат — ми допоможемо підібрати його дозування чи аналог, оформимо замовлення з доставкою додому або просто проконсультуємо. Ми — це 28 фармацевтів і 0 ботів.
Так ми завжди будемо з вами на зв’язку і зможемо поспілкуватися в будь-який момент.
Опишіть симптоми або потрібний препарат — ми допоможемо підібрати його дозування чи аналог, оформимо замовлення з доставкою додому або просто проконсультуємо. Ми — це 28 фармацевтів і 0 ботів.
Так ми завжди будемо з вами на зв’язку і зможемо поспілкуватися в будь-який момент.
Властивості препарату Харвоні Ледіпасвір Софосбувір 90 мг 400 мг N28 таблетки
Основні
Залишити відгук
Ви вже купували цей товар?
Увійти та залишити відгук
Харвоні Ледіпасвір Софосбувір 90 мг 400 мг N28 таблетки – Інструкція для застосування
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ХАРВОНІ
(HARVONI)
діючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру;
допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: полівініловий спирт частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білі ромбовидні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рельєфним надписом «GSI» з одного боку та «7985» з протилежного.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби прямої дії.
Фармакологічні властивості.
Механізм дії
Ледіпасвір – інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на даний час неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A, як на об’єкт свого впливу. Софосбувір – пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.
Софосбувір – це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
Противірусна активність
Значення EC50 ледіпасвіру та софосбувіру стосовно повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B в клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.
Таблиця 1. Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів
Реплікони генотипу
Активність ледіпасвіру
(EC50, нмоль)
Активність софосбувіру
Стабільні реплікони
Перехідні реплікони NS5A,
медіана (діапазон)a
Стабільні реплікони
Перехідні реплікони NS5B,
Генотип 1a
0,031
0,018 (0,009‑0,085)
40
62 (29‑128)
Генотип 1b
0,004
0,006 (0,004‑0,007)
110
102 (45‑170)
Генотип 2a
21‑249
–
50
29 (14‑81)
Генотип 3a
168
–
50
81 (24‑181)
a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.
b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A заміною Y93H в генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S у генотипі 1b; і замінами, що призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T в репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 генотипів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів, та зниження здатності до вірусної реплікації на 89-99% у порівнянні з відповідним диким типом.
У клінічних дослідженнях, генотип 1
Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (ION‑3, ION‑1 та ION‑2), показали, що 37 пацієнтів (29 з генотипом 1a та 8 з генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату, за вмісту РНК ВГС>1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.
Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлені після вихідного рівня в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 – генотипу 1a та 7/8 – генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів з генотипом 1a, придатних до аналізу резистентності, в 22 з 29 (76%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, в 7/8 (88%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n=3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 з ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВАР NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20- до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC50 від 544 до 1677 разів).
Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності з замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.
У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром за одночасного використання рибавірину або без нього. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 5/5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] та Q30R [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3]).
У дослідженні SOLAR-1 у 13 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром, за одночасного застосування рибавірину. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 11/13 пацієнтів (при генотипі 1а: лише Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).
У клінічних дослідженнях, генотип 2, 3, 4, 5 та 6
ВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.
У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (у тому числі збільшення кількості ВАР, присутніх на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n=17).
При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, присутні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів.
ВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.
Вплив варіантів, асоційованих з резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікування
Проведено аналіз для вивчення зв’язку між ВАР NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що в 16% пацієнтів на вихідному рівні встановлена наявність ВАР NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, в яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.
Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру складала ≤100, досягли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з ВАР NS5A, в яких кратність змін складала >100, рецидив був у 4/13 (31%) у порівнянні з 3/95 (3%) в пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або ВАР, який містив кратність змін ≤100.
Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином у пацієнтів, з компенсованим цирозом (SIRIUS, n=77), які проходили терапію, 8/8 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.
Група ВАР NS5A, які призвели до >100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).
Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнях 3 фази, за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24 пацієнтів (n=20 у випадку L159F+C316N; n=1 у випадку L159F та n=3 у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.
Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином пацієнтів після трансплантації печінки з компенсованим захворюванням печінки (SOLAR-1) в жодного (n = 8) з пацієнтів, в яких на вихідному рівні були наявні ВАР NS5A, що призводили до кратності змін при застосуванні ледіпасвіру у >100, не було рецидивів. Після проведеного лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином протягом 12 тижнів серед пацієнтів з декомпенсованим захворюванням (незалежно від того, чи було проведено трансплантацію печінки) в 3/7 пацієнтів з ВАР NS5A, що призводили до >100‑кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, відмічено рецидив порівняно з 4/68 пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або з ВАР, що призводили до ≤100‑кратного зниження чутливості до ледіпасвіру.
З огляду на обмеженість дослідження, вплив вихідного рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів з ХГС генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений у повній мірі. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі присутності або відсутності ВАР NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.
Ледіпасвір був в повній мірі активним стосовно асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A у повній мірі підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними стосовно заміщень, асоційованих з резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад, ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.
Після перорального прийому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після введення. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана максимальної концентрації у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.
За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів, встановлено, що у стаціонарному стані геометрично середня AUC0‑24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) складали 7290, 1320 та 12 000 нг•год/мл відповідно. Cmax ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані складали 323, 618 та 707 нг/мл, відповідно. AUC0‑24 та Cmax GS‑331007 були подібними в здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n=191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC0‑24 та Cmax ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими, відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.
У порівнянні зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC0‑inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на Cmax софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювались у присутності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Харвоні можна незалежно від прийому їжі.
Ледіпасвір зв’язується білками плазми крові людини на >99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [14C]‑ледіпасвіру співвідношення концентрації [14C]‑ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.
Софосбувір зв’язується білками плазми крові людини приблизно на 61‑65%, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [14C]‑софосбувіру співвідношення концентрації [14C]‑софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.
In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася практично повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.
Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.
Після разового перорального прийому [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [14C]‑радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив в середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 складав 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками – другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще складала 47 годин.
Після разового перорального прийому [14C]‑софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру складала 0,5 та 27 годин відповідно.
Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому числі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.
Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro
При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспорту в печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.
Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.
Фармакокінетика в особливих популяціях
Расова приналежність та стать
Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і Cmax ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.
Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. В клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пацієнтів (8,6% від загального числа пацієнтів) віком від 65 років.
Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥50 та 80 мл/хв/1,73 м2), AUC0‑inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% вищою у разі легкої, помірної та важкої ниркової недостатності, причому AUC0‑inf GS-331007 була на 55%, 88% та 451% вищою відповідно. В пацієнтів з ТСНН, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок, AUC0‑inf софосбувіру була на 28% вищою у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу та на 60% вищою у разі прийому софосбувіру через 1 годину після гемодіалізу. AUC0‑inf GS-331007 в пацієнтів з ТСНН, які приймали софосбувір за 1 годину до гемодіалізу і через 1 годину після нього, була щонайменше у 10 разів та у 20 разів вищою відповідно. GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53%. Після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18% введеної дози софосбувіру. Безпечність та ефективність застосування софосбувіру пацієнтами з гострою нирковою недостатністю та ТСНН не встановлена.
Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами з гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUCinf) була подібною в пацієнтів з гострою печінковою недостатністю та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики в ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.
Зверніть увагу !
Інструкція, розміщена на цій сторінці, носить інформаційний характер і призначена виключно з метою ознайомлення. Не використовуйте цей посібник як медичних рекомендацій .
Постановка діагнозу і вибір методики лікування здійснюється тільки вашим лікарем !
Медмаркет Аптека24 не несе відповідальності за можливі негативні наслідки, що виникли в результаті використання інформації, розміщеної на сайті apteka24.ua. Детальніше про Відмову від відповідальності.
Ціна на Харвоні Ледіпасвір Софосбувір 90 мг 400 мг N28 таблетки актуальна при замовленні на сайті. На apteka24.ua можна купити Харвоні Ледіпасвір Софосбувір 90 мг 400 мг N28 таблетки з доставкою в такі міста України: Київ, Харків, Дніпро, Одеса, Рівне, Біла Церква, Вінниця, Запоріжжя, Івано-Франківськ, Краматорськ, Кременчук, Кривий Ріг, Кропивницький, Львів, Луцьк, Маріуполь, Миколаїв, Полтава, Суми, Тернопіль, Херсон, Житомир, Хмельницький, Черкаси, Чернівці, Чернігів. В інші міста замовлення можуть доставлятися через службу доставки. Доступна доставка кур’єром. Докладніше про способи, вартості та обмеженнях доставки.
Совалді Софосбувір таблетки 400 мг N28
Опишіть симптоми або потрібний препарат — ми допоможемо підібрати його дозування чи аналог, оформимо замовлення з доставкою додому або просто проконсультуємо. Ми — це 28 фармацевтів і 0 ботів.
Так ми завжди будемо з вами на зв’язку і зможемо поспілкуватися в будь-який момент.
Опишіть симптоми або потрібний препарат — ми допоможемо підібрати його дозування чи аналог, оформимо замовлення з доставкою додому або просто проконсультуємо. Ми — це 28 фармацевтів і 0 ботів.
Так ми завжди будемо з вами на зв’язку і зможемо поспілкуватися в будь-який момент.
Властивості препарату Совалді Софосбувір таблетки 400 мг N28
Основні
Залишити відгук
Ви вже купували цей товар?
Увійти та залишити відгук
Совалді Софосбувір таблетки 400 мг N28 – Інструкція для застосування
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
СОВАЛДІ
(SOVALDI™)
діюча речовина: софосбувір;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400мг софосбувіру;
допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид, макрогол, тальк.
Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості : таблетки білого кольору у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «GSI» з одного боку та «7977» – з іншого.
Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).
Фармакологічні властивості
Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. В біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC50) в межах 0,7 – 2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіруin vitroпроти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 й 3.
Наявність 40% сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.
Клітинна культура.Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‑99% порівняно з відповідним диким типом. В біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 в порівнянні з відповідними дикими типами.
Клінічні дослідження.В об’єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір в фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНКHCV >1000 МЕ/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1%) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T пов’язану зі стійкістю до софосбувіру не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні чи секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Совалді у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав 99%) на четвертому тижні після лікування, що дало 13.5 кратну зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.
Дві заміни NS5B, – L159F і V321A було виявлено в повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру чи рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням в пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.
Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування
Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.
Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, – L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.
Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах та не виявляється в плазмі. Головний (>90%) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.
Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалися в здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію в плазмі було виявлено через ~0,5‑2 год після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 в плазмі було виявлено через 2‑4 год після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції в пацієнтів з генотипами 1‑6 інфекція HCV (n = 986), стаціонарна AUC0-24 для софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n = 284), то софосбувір і GS‑331007 AUC0-24 були на 57% вищим і на 39% нижчим відповідно ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.
Вплив їжі.Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 рази з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.
Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP чи MATE1 включно. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2, та MATE1.
Софосбувір приблизно на 85% зв’язується з протеїнами плазми людини (даніex vivo) і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї 400 мг дози [14C]‑софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності 14C крові до плазми становило приблизно 0,7.
Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCVin vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, та CYP2D6.
Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90% систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу), відповідно.
Виведення з організму
Після однієї пероральної дози 400мг [14C]‑софосбувіру середнє виведення дози в середньому складало більше 92%, що складалися приблизно з 80%, 14% і 2,5%, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS‑331007 (78%), тоді як 3,5% – у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина активно виділяється. В середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 год відповідно.
Лінійність/нелінійність
Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових пацієнтів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі дозами від 200 до 400мг.
Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.
Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 в дітей не досліджувалася.
Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19‑75 років) вік не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів, віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.
Порушення функції нирок
Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50 і 80 мл/хв/1,73 m2) AUC0-inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% більша у разі слабкого, середнього та важкого порушення, AUC0-inf GS-331007 була на 55%, 88% і 451% більша відповідно. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням нирок AUC0-inf софосбувіру була на 28% більша у разі прийому дози софосбувіру за 1 год до гемодіалізу і більша на 60%, коли дозу приймали за 1 год. після нього. AUC0-inf GS‑331007 у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю неможливо достовірно визначити. Хоча дані вказують на вплив GS‑331007 як мінімум у 10 і 20 разів більший у разі хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими пацієнтами, якщо Совалді приймали за 1 год до і за 1 год після гемодіалізу відповідно.
Гемодіаліз може ефективно вивести (53% коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑годинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18% прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і середнім порушенням нирок не потрібне коригування дози. Безпеку Совалді не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок чи хронічною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Печінкова недостатність
Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після 7‑денного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126% та 143% більша у разі середньої та важкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑331007 була на 18% та 9% більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок
Ефективність в плані швидкої вірусної реакції виявилась пов’язаною з впливом софосбувіру та GS-331007. Проте жоден з цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.
Дані доклінічних досліджень безпеки.
В ході повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та викликали негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити в ході досліджень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності в разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.
Софосбувір не був генотоксичним у тестахin vitro чиin vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишейin vivo
Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Вплив GS‑331007 в цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.
Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження чи розвиток потомства в щурів не було виявлено. В ході дослідження кролів вплив софосбувіру був в 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. В ході дослідження щурів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту коливався в межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.
Речовини‑похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та в молоко щурів під час лактації.
Совалді застосовують в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) в дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).
Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».
Підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів лікарського засобу.
Застосування з сильними індукторами P-глікопротеїну
Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний[Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть значно знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Такі лікарські засоби не слід застосовувати з Совалді (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Особливі заходи безпеки
Совалді не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі переривання застосування інших лікарських засобів у комбінації з Совалді, прийом Совалді слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж почати лікування Совалді, ознайомтесь із переліком лікарських засобів, які можуть призначатися разом з цим препаратом.
Тяжка брадикардія і блокада серця
У разі застосування Совалді в комбінації з іншими антивірусними препаратами прямої дії (АППД) (у тому числі з даклатасвіром, симепревіром та ледіпасвіром) і паралельно з аміодароном разом із іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, чи без них були зафіксовані випадки тяжкої брадикардії та блокади серця. Механізм дії встановлений не був.
Супутнє застосування аміодарону було обмеженим через клінічне випробування софосбувіру й антивірусних препаратів прямої дії (АППД). Можливе виникнення загрози для життя, тому аміодарон рекомендується лише тим пацієнтам, що приймають Совалді та інший АППД, які не переносять інші альтернативні антиаритмічні засоби або яким вони протипоказані. Пацієнти, які також застосовують бета-блокатори або мають фонові серцеві захворювання та/або прогресуюче захворювання печінки, можуть мати підвищений ризик виникнення симптоматичної брадикардії при супутньому застосуванні аміодарону.
Якщо супутнє застосування аміодарону вважається необхідним, за пацієнтами, які починають приймати препарати Совалді та інший АППД, рекомендується постійний нагляд. Якщо у пацієнта виявлено високий ризик брадіаритмії, за ним необхідний безперервний нагляд протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.
Через те що аміодарон має тривалий період напіврозпаду, пацієнтам, які припинили приймати аміодарон за декілька місяців до цього і мають почати прийом Совалді у комбінації з іншим АППД, також слід забезпечити належний нагляд.
Усіх пацієнтів, які приймають Совалді та інший АППД в комбінації з аміодароном та іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без них слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця. Їм також слід рекомендувати негайно звернутися за медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.
Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування
Дію Совалді на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).
Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином від 12до 24тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, в яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипуCC).
Пацієнти з5 або 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування
Дані щодо застосування Совалді пацієнтами з5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Пацієнти з1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону
Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCVіз застосуванням Совалді у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі нагальної потреби в лікуванні.
Спільне застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV
Совалді слід застосовувати спільно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку спільного застосування Совалді та телапревіру або боцепревіру немає. Спільне застосування не рекомендовано (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вагітність і застосування паралельно з рибавірином
У разі застосування Совалді в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також в період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.
Застосування з помірними індукторами P-глікопротеїну
Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Совалді (див. такожрозділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення функції нирок
Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатитуB)
Під час або після лікування антивірусними препаратами прямої дії були повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту B (HBV), деякі з яких були летальними. Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести скринінг щодо наявності HBV. Пацієнти, коінфіковані HBV/HCV, мають ризик реактивації HBV, тому вони повинні бути під наглядом та підлягають лікуванню відповідно до поточних клінічних настанов.
Совалді не рекомендовано застосовувати дітям (віком до 18років), оскільки для цієї популяції безпеку й ефективність не було встановлено.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Софосбувір – депо-форма нуклеотиду. Після застосування Совалді софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному першочерговому метаболізму у печінці й шлунку. Гідролітичний розпад депо-форми у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS‑331007, який відповідає за більш ніж 90% системної дії матеріалів-похідних препарату, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4% матеріалів-похідних препарату (див. «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.
Софосбувір – субстрат для P‑глікопротеїну транспортера препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007 не є таким субстратом. Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р‑глікопротеїну в шлунку (наприклад рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Тому їх прийом із Совалді протипоказаний (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Совалді (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Спільне застосування Совалді з препаратами, які є інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру в плазмі без підвищення концентрації GS‑331007 в плазмі, тому Совалді можна застосовувати з інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCRP. Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами Р‑глікопротеїну та BCRP, тож посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.
Шлях метаболічної активації софосбувіру в клітині опосередкований загалом низьким утворенням зв’язків та ефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної фосфореляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»)
Пацієнти, які проходять лікування антагоністами вітаміну К
Оскільки під час лікування препаратом Совалді може змінитися функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Щодо взаємодії Совалді з можливими супутніми препаратами інформація коротко викладена в таблиці 1 нижче (де 90% коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів (GLSM) був в межах «↔», підвищився «↑», або знизився «↓» в заданих межах еквівалентності). Ця таблиця не є всеохопною.
Взаємодія між Совалді та іншими лікарськими засобами
Препарат згідно з терапевтичним призначенням
Середнє співвідношення (90% довірчий інтервал) для AUC, Cмакс., Cмін.a,b
Рекомендації для застосування з Совалді