Меропенем

допоміжна речовина: натрію карбонат|безводний|.

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Бета-лактамні антибіотики. Карбапенеми. Код АТС J01D H02.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до меропенему бактеріями:

• пневмонії, включаючи госпітальну;
• інфекції сечовивідних шляхів;
• інтраабдомінальні інфекції;
• гінекологічні інфекції, такі як ендометрит;
• інфекції шкіри та м’яких тканин;
• менінгіт;
• септицемія;
• емпірична терапія при підозрі на бактеріальну інфекцію у дорослих хворих із фебрильною нейтропенією, у якості монотерапії або в комбінації з антивірусними або протигрибковими препаратами.

Меропенем застосовують у вигляді монотерапії або у складі комбінованого лікування з іншими протимікробними засобами при лікуванні полімікробних інфекцій (наприклад, кістозний фіброз, хронічні інфекції нижніх дихальних шляхів).

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату.

Діти з порушеннями функції печінки та нирок.

Спосіб застосування та дози

Дозування та тривалість терапії встановлюють залежно від типу, тяжкості інфекції та стану пацієнта.

Рекомендована добова доза становить:

При лікуванні пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів, гінекологічних інфекцій, таких як ендометрит, інфекцій шкіри та м’яких тканин – 500 мг Меропенему кожні 8 годин.

При лікуванні госпітальних пневмоній, перитоніту, підозрюваних інфекцій у пацієнтів з нейтропенією, септицемією – 1000 мг Меропенему кожні 8 годин.

При кістозному фіброзі рекомендована доза становить 2 г кожні 8 годин.

При менінгіті рекомендована доза становить 2 г кожні 8 годин.

Як і у випадку з іншими антибіотиками, слід бути особливо обережними при застосуванні меропенему як монотерапії у тяжкохворих пацієнтів з відомою або підозрюваною інфекцією Pseudomonas aeruginosa нижніх дихальних шляхів.

При лікуванні інфекції Pseudomonas aeruginosa слід регулярно проводити тест на чутливість.

Схема дозування для дорослих пацієнтів з недостатністю ниркової функції.

У пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 51 мл/хв дозу слід знизити за зазначеною нижче схемою:

Доза (на основі одиниць доз

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу; якщо необхідне тривале лікування Меропенемом, рекомендовано вводити одиницю дози (залежно від типу та тяжкості інфекції) наприкінці процедури гемодіалізу, щоб відновити терапевтично ефективні плазмові концентрації.

Немає досвіду застосування Меропенему у пацієнтів, що перебувають на перитонеальному діалізі.

Дозування у пацієнтів з печінковою недостатністю

Для пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або показниками кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози непотрібне.

Для дітей віком від 3 місяців до 12 років рекомендована доза становить 10 – 20 мг/кг кожні 8 годин залежно від типу та тяжкості інфекції, чутливості патогену та стану пацієнта. У дітей з масою тіла більше 50 кг слід застосовувати дозу для дорослих.

Для дітей віком від 4 років до 18 років з кістозним фіброзом, а також для лікування загострення хронічних інфекцій нижніх дихальних шляхів застосовують дози в межах 25 – 40 мг/кг кожні 8 годин. При менінгіті рекомендована доза становить 40 мг/кг кожні 8 годин.

Спосіб застосування.

Струшувати приготований розчин перед застосуванням.

Меропенем можна вводити внутрішньовенно болюсно протягом приблизно 5 хв або внутрішньовенно інфузійно протягом приблизно 15 – 30 хв.

Меропенем для застосування внутрішньовенно болюсно слід розчинити у стерильній воді для ін’єкцій (5 мл на 250 мг меропенему), внаслідок чого отримують концентрацію 50 мг/мл. Приготовлений розчин прозорий та безбарвний або блідо-жовтого кольору.

Меропенем для внутрішньовенної інфузії можна приготувати за допомогою сумісних рідин для інфузій (50 – 200 мл).

Меропенем сумісний з такими рідинами для інфузій:

• 0,9 % розчин натрію хлориду;
• 5 % або 10 % розчин глюкози;
• 5 % розчин глюкози з 0,02 % натрію бікарбонатом;
• 5 % розчин глюкози з 0,9 % натрію хлоридом;
• 5 % розчин глюкози з 0.225 % розчином натрію хлориду;
• 5 % розчин глюкози з 0,15 % розчином калію хлориду;
• 2,5 % або 10 % розчин манітолу.

Побічні реакції

Меропенем, як правило, добре переноситься. Побічні реакції рідко потребують припинення лікування. Про серйозні побічні реакції повідомлялося дуже рідко. Для оцінки частоти виникнення небажаних явищ застосовували такі критерії: поширені (³ 1 %,

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, підвищення концентрацій трансаміназ, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази в сироватці

З боку шкіри та підшкірної тканини

Загальні розлади та стан місця введення

Розлади кровоносної та лімфатичної систем

Підвищення концентрації білірубіну

З боку системи кровообігу та лімфатичної системи

Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія

Ангіоневротичний набряк, прояви анафілаксії

З боку шкіри та підшкірної тканини

Кропив’янки, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз

Загальні розлади та стан місця введення

Тромбофлебіт, оральний та вагінальний кандидоз

Передозування

Побічні ефекти після передозування відповідають характеристикам побічних реакцій, які описані в розділі “Побічна дія”. Лікування симптоматичне; гемодіаліз.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Меропенем не слід застосовувати в період вагітності та годування груддю, за виключенням випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини.

У кожному випадку препарат слід застосовувати під безпосереднім наглядом лікаря.

На період лікування слід утримуватися від годування груддю.

Діти

Препарат не застосовують дітям віком до 3 місяців та дітям з порушеннями функції печінки і нирок.

Досвід застосування у дітей з нейтропенією або первинним чи вторинним імунодефіцитом відсутній.

Особливості застосування.

Існує перехресна алергенність між іншими карбапенемами та бета-лактамними антибіотиками, пеніцилінами та цефалоспоринами. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій гіперчутливості на бета-лактамні антибіотики та застосовувати препарат з обережністю у пацієнтів з такими випадками в анамнезі. При виникненні алергічної реакції на меропенем застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.

При застосуванні Меропенему у пацієнтів із захворюванням печінки слід ретельно стежити за рівнями трансаміназ та білірубіну.

Як і у випадку з іншими протимікробними препаратами, можливий надлишковий ріст нечутливих до антибіотика мікроорганізмів, тому кожний пацієнт має перебувати під наглядом лікаря тривалий час.

Застосування для лікування інфекцій, спричинених стафілококами, резистентними до метициліну, не рекомендується.

При лікуванні Меропенемом рідко повідомлялося про псевдомембранозний коліт, ступінь тяжкості якого може варіювати від легкго до такого, що становить загрозу життю. Тому антибіотики слід призначати з обережністю особам із шлунково-кишковими скаргами в анамнезі, особливо колітом.

Важливо зважати на можливість діагнозу псевдомембранозний коліт у пацієнтів, у яких виникла діарея при застосуванні Меропенему. Хоча дослідження вказують на те, що токсин, який виробляється Costridium difficile, є однією з основних причин коліту, що пов`язаний із застосуванням антибіотиків, інші причини слід також брати до уваги.

Слід бути обережними при застосуванні Меропенему разом з потенційно нефротоксичними препаратами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або работі з іншими механізмами.

Дані відсутні, проте не очікується впливу Меропенему на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Необхідно бути обережними при призначенні Меропенему одночасно з потенційно токсичними для нирок ліками. Пробенецид конкурує з меропенемом щодо тубулярного виведення і, таким чином, пригнічує ренальну секрецію, що призводить до подовження періоду напіврозпаду та підвищення концентрації меропенему в плазмі. Оскільки сила і тривалість дії Меропенему, введеного без пробенециду, ідентичні, не рекомендується вводити пробенецид і Меропенем одночасно.

Потенційний вплив Меропенему на зв’язування білків іншими препаратами або їх метаболізм не вивчався.

Меропенем може зменшити сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти.У деяких пацієнтів ці рівні можуть досягти субтерапевтичних.

Меропенем призначався одночасно з іншими лікарськими засобами без жодної небажаної фармакологічної взаємодії (крім пробенециду, про який згадано вище).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Меропенем є карбапенемовим антибіотиком для парентерального застосування, відносно стабільним до впливу людської дигідропептидази-1 (DHP-1), тому не потребує додавання інгібітору DHP-1.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом втручання у життєво важливий синтез стінок бактеріальної клітини. Легкість, з якою він проникає у стінки бактеріальної клітини, високий рівень стабільності до всіх серинових бета-лактамаз та виражена спорідненість з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP), пояснюють сильну бактерицидну дію меропенему проти широкого спектра аеробних та анаеробних бактерій. Мінімальні бактерицидні концентрації (МВС) зазвичай є такими ж, як і мінімальні інгібуючі концентрації (МІС). Для 76% бактерій співвідношення МВС : МІС становило 2 або менше.

Меропенем є стабільним у тестах на чутливість. Тести in vitro показують, що меропенем діє синергічно з різними антибіотиками. Як було продемонстровано in vitro та in vivo, меропенем має постантибіотичний ефект.

Спираючись на фармакокінетику та співвідношення клінічних та мікробіологічних результатів щодо діаметра зони та мінімальних інгібуючих концентрацій (МІС) для мікроорганізмів, рекомендується єдиний комплекс критеріїв чутливості до меропенему.

Критичні точки МІС (мг/мл)

Антибактеріальний спектр меропенему in vitro включає більшість клінічно значимих грам-позитивних та грамнегативних, аеробних та анаеробних штамів бактерій, як зазначено нижче.

Грампозитивні аероби:

Bacillus spp., Corynebacterium diphteriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroids, Staphylococcus aureus (позитивні та негативні до пеніцилінази), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumoniae (чутливі та резистентні до пеніциліну), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus Group G, Streptococcus Group F, Rhodococcus equi.

Грамнегативні аероби:

Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) aglomeran, Enterobcter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включаючи позитивні до бета-лактамази та резистентні до ампіциліну штами), Heamophilus parainfluenzae, Heamophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae (включаючи позитивні до бета-лактамаз, резистентні до пеніциліну та резистентні до спектиноміцину штами), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas flourescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включаючи Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphynomonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bcteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentalis, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium, innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium aidum, Propionibacterium granulosum.

Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium та стафілококи, резистентні до метициліну, як було виявлено, є резистентними до меропенему.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення, залежно від дози (0,5 або 1 г) і способу аплікації (болюсно або краплинно), максимальне значення концентрації препарату в сироватці крові (C_max) становить 23 мкг/мл, 45 мкг/мл, 49 мкг/мл і 112 мкг/мл відповідно. Зв’язується з білками плазми на 2 %. Легко проникає в різні тканини й рідини організму людини (включаючи спинномозкову), бактерицидні концентрації утворюються через 0,5–1,5 години після введення. Піддається незначній біотрансформації у печінці з утворенням єдиного метаболіту (фармакологічно неактивного). Період напіввиведення препарату (Т_1/2) становить 1 годину. Екскретується, в основному, нирками (більше 70 % виводиться у незміненому вигляді). При нирковій недостатності плазмовий кліренс меропенему прямо пропорційний ступеню зниження кліренсу креатиніну. Фармакокінетика меропенему у дітей така ж, як у дорослих. Період напіввиведення препарату у дітей віком до 2 років приблизно 1,5 – 2,3 години, при цьому відзначають лінійну залежність «концентрація–доза» в діапазоні доз 10 – 40 мг/кг. У пацієнтів літнього віку кліренс меропенему знижується, він корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаного з віком.

Кліренс меропенему у пацієнтів із нирковою недостатністю пов’язаний з кліренсом креатиніну. Тому хворим з підвищеним кліренсом креатиніну необхідна корекція дози препарату. Фармакокінетика меропенему в пацієнтів із захворюваннями печінки не змінюється.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Несумісність

Меропенем не слід змішувати або додавати до інших лікарських засобів.

Як розчинник застосовують лише ті лікарські засоби, які вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».

Меропенем (Meropenemum) Лікарські препарати

допоміжна речовина: натрію карбонат безводний.

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок білого або зі злегка жовтуватим відтінком кольору.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологічні властивості

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).

Як і у випадках з іншими бета-лактамними антибактеріальними засобами, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% в інтервалі дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів); зниження спорідненості з цільовими PBP; підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса; продукування бета-лактамаз, що можуть гідролізувати карбапенеми. Зареєстровано випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів, відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у випадку, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного(-их) насоса (насосів).

Граничні значення МІС, що були визначені в процесі клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST)

1 Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л (чутливі) та 1 мг/л (резистентні).

2 Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на теперішній час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості відносно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і, якщо результат підтвердиться, ізолят направити до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищі за поточні граничні значення резистентності, ізоляти слід реєструвати як стійкі.

3 Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується, виходячи з даних чутливості до цефокситину.

4 Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.

5 Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені, в основному, виходячи з даних фармакокінетики і фармакодинаміки, і вони не залежать від розподілу МІС окремих видів. Ці значення потрібні для використання щодо видів, не зазначених у таблиці та виносках. Граничні значення, не пов’язані з видами, базуються на таких дозах: граничні значення EUCAST застосовуються до меропенему по 1000 мг 3 рази на добу внутрішньовенно протягом 30 хвилин як найнижчої дози. Розглядалися дози по 2 г 3 рази на добу при тяжких інфекціях і при проміжних/резистентних граничних значеннях.

6 Бета-лактамна чутливість стрептококових груп А, В, С і G прогнозується, виходячи з чутливості до пеніциліну.

«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом. Ізоляти можуть бути визначені як резистентні без попереднього тестування.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію про резистентність мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче наведено патогенні мікроорганізми, визначені на основі клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види патогенних мікроорганізмів

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis 7 , Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну) 8 , види Staphylococcus species (чутливий до метициліну), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В), група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).

Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, види Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамнегативні анаероби: Bacteroides caccae, група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Види, набута резистентність яких може бути проблемою

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium 7,9 .

Грамнегативні аероби: види Acinetobacter Burkholderia cepacia, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

За своєю природою резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби: Stenotrophomonas maltophilia, види Legionella.

Інші мікроорганізми: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

7 Види, які виявили природну проміжну чутливість.

8 Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

9 Показник резистентності >50% в одній або кількох країнах ЄС.

У здорових добровольців середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11–27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення C_max становили 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

У процесі проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, показники С_max і періоду напіввиведення відповідали таким у здорових добровольців, але об’єм розподілу (27 л) був більшим.

Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становить приблизно 2% і не залежить від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, тому потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Меропенем виводиться насамперед у незміненому вигляді нирками, приблизно 70% (50–75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише приблизно 2% від дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Порушення функції нирок зумовлюють високі показники AUC у плазмі крові і триваліший період напіввиведення меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33 — 74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4 — 23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК 80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Корекція дози препарату рекомендується для пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.

Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дослідження фармакокінетики, проведені з участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку пацієнта.

Діти

Значення C_max у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. Фармакокінетичні характеристики залежно від доз препарату і періодів напіввиведення були подібні до таких, що спостерігалися у всіх дорослих, крім наймолодших пацієнтів (